Peptydy cykliczne: rosnąca siła w odkrywaniu leków i innowacjach terapeutycznych
News Details
Cyklopeptydy stają się jedną z najbardziej obiecujących klas leków terapeutycznych dzięki ich wyjątkowej stabilności strukturalnej, zwiększonej przepuszczalności przez komórki i silnej odporności na degradację proteolityczną. Te unikalne właściwości umieszczają je na czele nowoczesnego rozwoju leków peptydowych.
Podstawowe zalety i pozycja rynkowa cyklopeptydów
W porównaniu do tradycyjnych peptydów liniowych, cyklopeptydy tworzą zamkniętą strukturę pierścieniową poprzez cykliczność głowa-ogon lub łańcuchów bocznych. Ta sztywna konformacja poprawia selektywność i powinowactwo wiązania z celem, jednocześnie znacząco zwiększając stabilność metaboliczną poprzez odporność na degradację enzymatyczną.
Na maj 2024 roku cyklopeptydy stanowią 46% z 105 zatwierdzonych terapeutycznych peptydów na całym świecie, co podkreśla ich rosnące dominację jako głównej strategii w badaniach nad lekami peptydowymi.
Różnorodne pochodzenie: od naturalnych odkryć po racjonalny projekt
Źródła naturalne
Cyklopeptydy są szeroko rozpowszechnione w naturze, w tym:
- Rośliny: np. SFTI-1 z nasion słonecznika
- Bakterie: np. Tyrocydyna
- Organizmy morskiej: gąbki i sinice
Warto podkreślić, że cyklopeptydy izolowane z sinic wykazują aktywność przeciwbakteryjną i przeciwwirusową. Ponadto peptydy pochodzące z grzybów morskich, takie jak Simplicilliumtide K, wykazały silną aktywność przeciwko HSV-1.
Nowe mechanizmy biosyntezy
Przełomowe badanie opublikowane w Nature Chemistry przez zespół badawczy z Uniwersytetu Jiao Tong w Szanghaju ujawniło, że pseudokinazy (np. TvaE) w bakteriach mogą bezpośrednio katalizować cykliczność peptydów, tworząc mostki tioeterowe.
To odkrycie wyzwala tradycyjne poglądy, że pseudokinazy nie mają funkcji katalitycznej, i otwiera nowe ścieżki dla syntezy cyklopeptydów mediowanej przez enzymy.
Technologie syntezy: od czasochłonnych do szybkiego produkcji
Historycznie złożona synteza ograniczała skalowalność cyklopeptydów. Jednak ostatnie innowacje przekształcają tę dziedzinę:
Automatyczne „drukowanie molekularne”
Zespół z Uniwersytetu Zhejiang opracował platformę CycloBot, łączącą inteligentną automatyzację z łącznikiem kwasu diaminonikotynowego.
- Zmniejsza czas syntezy z 4 dni do 27 minut
- Osiąga wydajność do 93%
- Umożliwia wysokoprzepustowe badania przesiewowe
- Zidentyfikował przeciwbakteryjne cyklopeptydy około 100 razy bardziej potężne niż penicylina
Produkcja biochemiczna bez enzymów
Nowa metoda bez enzymów wykorzystuje cyjanację i wewnątrzcząsteczkową amonolizę do generowania bezszwowych cyklopeptydów (orbitydów) bezpośrednio z białek rekombinowanych lub naturalnych.
Ta metoda znacząco obniża koszty produkcji i rozszerza aplikacje poza farmaceutyki na rolnictwo i naukę materiałową.
Platformy do badania przesiewowego i odkrywania dla wyzwalających celów
Technologia mRNA Display
mRNA Display umożliwia ultraduże biblioteki (do 10¹⁵ wariantów) do wysokoprzepustowego badania przesiewowego.
Nowe badania opublikowane w Acta Pharmaceutica Sinica B demonstrowały integrację głów SuFEx (Sulfur Fluoride Exchange) do mRNA Display, co prowadziło do odkrycia kowalencyjnych cyklopeptydów celujących w Nectin-4. Te zostały następnie rozwinięte w bardzo efektywne konjunkty peptyd-lek (PDC).
Biblioteki kodowane DNA (DEL)
Badanie opublikowane w JACS Au przez badaczy z Instytutu Materii Lekowej w Szanghaju skonstruowało bibliotekę cyklopeptydów z 100 milionów związków.
Główne wyniki obejmują:
- Strategie pojedynczej cykliczności mogą produkować fałszywe pozytywy
- Analiza krzyżowa za pomocą wielu metod cykliczności znacząco poprawia dokładność badania przesiewowego
Rozszerzanie aplikacji: od tagów funkcjonalnych do leków kowalencyjnych
Tagi powinowactwa
Cyklopeptydy mogą funkcjonować jako tagi molekularne fusionowane z białkami, wspierając:
- Purifikację białek
- Dostarczenie do komórek (np. peptydy przenikające komórki)
- Zwiększoną aktywność biologiczna
Leki kowalencyjne
Korzystając z reakcji takich jak SuFEx (Sulfur Fluoride Exchange), cyklopeptydy mogą tworzyć nieodwracalne wiązania kowalencyjne z białkami docelowymi, umożliwiając bardzo specyficzne i trwałe efekty terapeutyczne.
Przykładowe studium: Makrocyklopeptydy celujące w PD-1/PD-L1
BMS-986189 jest makrocyklopeptydowym inhibitorzem interakcji PD-1/PD-L1, z IC50 1,03 nM, demonstrującym silny potencjał w terapii raka.
- W badaniach preklinicznych (2 mg/kg, podskórnie, pojedyncza dawka) skutecznie inhibował sygnalizację w ksenotransplantatach raka płuc L2987
- Utrzymywał zaangażowanie w cel PD-L1 przez do 24 godzin w tkankach pozytywnych na PD-L1
Innowacja radiotracerów: [18F]BMS-986229
Korzystając z chemii klikowej mediowanej przez miedź, badacze opracowali [18F]BMS-986229, śladzik obrazowania PET z
